乳癌方案修订对乳癌结果和费用的影响

动物模型计划是保证动物模型顺利有序积极开展的假定，其一经制订并批文就不宜严格继续执行。在理论上的动物模型积极开展过程中所，有时对动物模型计划绝非必要透过修定。但是，如果修定不够谨慎的话，就可能严重影响到飞行测试结果、飞行测试生命期和飞行测试资金。

长期以来，对于制药的公司和CRO的公司而言，因动物模型计划的修定而致使的计划外的提前、受到严重影响和花掉都是很大的挑战。尽管拥有严格和深入的理论上上审查和批文流程，大多天内定稿的计划还是亦会修定多次，特别是III期天内据归纳。

美国塔夫茨用药研发天内据归纳中所心(Tufts CSDD)与15家大中所型制药的公司和CRO的公司协力，收集2010至2013先后836个I期-IIIb期或IV期的全球动物模型计划，并对相不宜的984次计划修定透过归纳，以了解如何管理工作和减低计划外的大量花掉，以及对已定稿计划做到重大偏离而致使的天内据归纳提前情况。说明见表1。

天内据归纳只归纳了假定条件的、区域性的计划修定。即在全球范围内、经过秘书处或者政府机构该机构批文后，还只能理论上上批文的才能实施的修定。仅局限于某个国家所的修定被排除在外。

参予这项天内据归纳的的公司以外有艾伯维、Alexion、安进、安斯冯家、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个飞行测试计划中所，有57%经历了至少一次的假定条件修定，不等每个计划有2.1次假定条件修定，其中所31个计划修定次天内超过5次。另外，I期、II期和III期计划的不等修定次天内分别是2.2、2.3和1.9次。

所有假定条件修定中所，2015年天内据为45%被参予的的公司普遍认为“均”或“完全”可以不致的。可以不致的修定以外：计划设计缺陷、叙述前后不一致以及入组标准不可行。这类修定在2010年的天内据归纳计划中所比例为33%。另外，每3个假定条件修定中所就有1个被界定为“完全不可不致”，以外生产上的变化和政府机构该机构尽快的修定。见表2。

假定条件修定大多天内牵涉到在入组过渡阶段(62%)，其中所23%牵涉到在首名受测者第一次用药前。15%的假定条件修定牵涉到在停止入组后。就修定发起人而言，74%由申办方发起，20%是因为政府机构该机构的尽快而透过的，另外有6%是由于主要天内据归纳者的原因。

修定使得天内据归纳星期更长，整体天内据归纳星期段和用药生命期分别不等提高了18%和64%。不等来看，与没有修定计划的天内据归纳相比，牵涉到至少1次假定条件修定的天内据归纳星期段要长3个月(580天vs 490天)。

从研发成本来看，修定后的天内据归纳计划有时候比未修定前理论上筛选和入组病患天内明显提高。另外，假定条件修定的实施只能花掉研发成本，II期和III期计划的1次修定所限于到的直接开销中所位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

假定条件修定既亦会对筛选和入组作用积极的作用，但也亦会引致更长的用药生命期和更很低的开销。本天内据归纳显示，一个典型的修定亦会提高65天的天内据归纳生命期(中所位值)。提高的星期内都，46%用于继续执行所只能的偏离。而总星期表的43%与赢取很低管层以及秘书处批文相天内据归纳结果显示，III期天内据归纳的一项假定条件修定的研发成本的中所位值是53.5万美元，比刚开始预计的要很低。这个天内字仅反映直接研发成本，而且因为参予调查的的公司只调查报告了均研发成本，这个天内字却是基本。修定计划致使的最很低的直接研发成本是变更供不宜商合同以及额外支付给秘书处的开销。而因此提高的间接研发成本正因如此远很低于直接研发成本。据推算成功研发一个新药的开销(直接研发成本连带与临床研发的人力和设施方面的研发成本)，实施一项III期天内据归纳计划的假定条件修定致使的间接研发成本的总天内比直接研发成本很低3-4倍。

计划修定更长了临床天内据归纳过后的星期，小得多的代价是提前了市场竞争上不宜用新的治疗方法和那些只能获取这些制剂的病患的星期。很多的公司都已经意识到，不宜减低大量修定计划的处理方式牵涉到。

要减低不必要的计划修定，要对干流的制造计划和计划设计过程透过不可或缺的改进。目前越来越多的的公司采用预测性的归纳，以在中所期决策过渡阶段设法减低计划改写频率。针对计划修定积极开展后续天内据归纳，以外评估计划修定继续执行对星期严重影响，对天内据归纳中所心继续执行灵活性粒状度归纳，以及了解参予天内据归纳的受测者的经验。

意味著的用药研发始终保持更很低的风险、更低的灵活性和更很低的投资状况中所，减低可不致的计划修定，可以节省星期和开销，意味着天然资源的重新分配，并推动天内据归纳更很低效的继续执行。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，编者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《国际制剂检查动态天内据归纳》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5